פאנל קוגניטיבי מקיף – תימוכין ומחקרים

בדיקת – פאנל קוגניטיבי מקיף – מבוצעת על ידי מעבדת Rosler בגרמניה המאושרת ע"י DAKKS – הגוף הלאומי האמון על אקרדיטציה של מעבדות רפואיות בגרמניה (מספר רישיון/אקרדיטציה של המעבדה: 13-180-1-00D-ML)

אבחון הפרעות קוגניטיביות בראי הרפואה המשלימה והגישה הפונקציונלית – מבוא

קיימים פערים בין הגישה הסטנדרטית של הרפואה הקונבנציונלית להערכת סימפטומים נוירולוגיים המתקשרים לירידה בתפקוד הקוגניטיבי, לבין גישת הרפואה המשלימה (דיסציפלינות כגון הרפואה הפונקציונלית, הנטורופתיה, הרפואה הסינית, האיורוודית ועוד). ההערכה הנוירולוגית הקונבנציונלית מתבססת בין היתר על בדיקה פיזיקלית לאיתור "המוקד הבעייתי" במערכת העצבים שגורם להתבטאות הסימפטומטית האופיינית, ההיסטוריה הרפואית, תשאול לשם הערכת תפקודי זיכרון/כישורים קוגניטיביים/שינויים במצב הרוח/בעיות בשיווי משקל וכו', סט מבחנים נוירו-קוגניטיביים להערכת חומרת הבעיה הקוגניטיבית, לעיתים CT, MRI ומרקרים ב- CSF.

הרפואה הפונקציונלית לעומת זאת, מהווה גישה אבחונית וטיפולית אינטגרטיבית (כלומר היא משתלבת לצידו של האבחון והטיפול הרפואי הקונבנציונלי), המבוססת על הסתכלות הוליסטית רב-מערכתית בכל הקשור לפגיעה בכישורים הקוגניטיביים, בהסתמך על נתונים ממדדים רבים מהם ניתן להסיק על חוסר האיזון בגוף ועל גורמים שעשויים לתרום להחמרת הפגיעה בתפקוד. שיטת אבחון זו מערבת בחינה של נתונים גנטיים, מטבוליים, ביוכימיים ועוד – כפי שעולה מפרמטרים שנבדקים בבדיקות מעבדה מקיפות מאוד, ובנוסף, בחינה של גורמי השפעה מתוך התזונה ואורח החיים של כל מטופל. כל זאת במטרה ליישם תכנית טיפול הוליסטית ומותאמת אישית, בראי הרפואה הפונקציונלית, הכוללת שימוש בתוספים מסוגים שונים (ויטמינים, מינרלים, צמחים, הומאופתיה ועוד), המלצות תזונתיות בראי התזונה הפונקציונלית, המלצות לפעילות גופנית ולהורדת רמות המתח של המטופל, פעילויות שונות היכולות לסייע למוח לשמור על תפקודו התקין, כגון קריאה, פתרון חידות ותשבצים וכדומה.

הרציונל שעומד בבסיס בדיקת הפרמטרים, כחלק מהערכת הבריאות הקוגניטיבית בראי הגישה הפונקציונלית, הוא כדלקמן (רשימה חלקית):

  1. מדדים מטבוליים – תהליכי חילוף חומרים הם תנאי הכרחי לתפקוד רב-מערכתי תקין. שיבושים בתהליכים אלה עלולים להשליך גם על התפקוד התקין של המוח.
  2. חוסרים תזונתיים – רכיבים תזונתיים ספציפיים, כגון ויטמינים, מינרלים, קו-אנזימים (כגון CoQ10), חומצות שומן וחומצות אמינו, נחוצים לתפקוד תקין של מערכת העצבים ולקיומם של תהליכים מיטוכונדריאליים, ומחסור בהם עלול להוביל לפגיעה במערכת העצבים או להחמרתה.
  3. רמות דלקתיות – מדדי דלקת גבוהים יכולים להשליך גם על בריאות המוח.
  4. תנגודת לאינסולין – רמות גבוהות של סוכר בדם עלולות לפגוע בכלי הדם הרגישים והעדינים ביותר שבמוח ובמיקרו-סירקולציה.
  5. מרקרים קרדיווסקולריים – כגון כולסטרול מחומצן, הומוציסטאין, Apolipoprotein ועוד, מהווים אינדיקציה לבריאות כלי הדם והמיקרו-סירקולציה במוח.
  6. הורמונים – שינויים ברמות של הורמונים מסוימים (כגון אסטרוגן בנשים) מהווים מדד לפגיעה אפשרית בתפקוד קוגניטיבי תקין, בריכוז ובזיכרון ועוד.
  7. הצטברות מתכות רעילות– מהווה מדד חשוב בכל הליך של בירור קוגניטיבי מעמיק בראי הגישה הפונקציונלית.
  8. מדדים לתפקוד מערכת העיכול ואיתור רגישויות למזונות– בגישה הפונקציונלית, כמו גם במרבית הדיסציפלינות של הרפואה המשלימה, תפקוד תקין של מערכת העיכול הוא קריטי לתפקוד התקין של שאר מערכות הגוף, לרבות מערכת העצבים.

אחת מהמטרות של בדיקת הפאנל הקוגניטיבי הינה לאפשר להסיק על בריאות המוח מתוך פרמטרים רבים ומגוונים, באופן מרוכז בבדיקה מעבדתית אחת – בין שתהווה מקור לשימוש רפואי ובין אם לשימוש משלים-אינטגרטיבי. דוגמא לדו"ח פאנל הבדיקות קוגניטיביות נמצאת כאן (יש לגלול למטה לטופס מעבדה המקורי).

פאנל הבדיקות מורכב מסטים שונים של בדיקות ולנבדקים ניתנת הבחירה בסט הבדיקות הרצוי – לאור העובדה כי חלק מהבדיקות נגישות בקופות החולים. אולם חלק מהנבדקים עדיין מעדיפים לבצע את הפאנל בשלמותו ולקבל החזר מבטוח הבריאות הפרטי, מטעמי נוחות.

פאנל בדיקות קוגניטיביות – סימוכין מחקרי

מדדים קרדיווסקולריים – כללי

גורמי סיכון ווסקולאריים ידועים כיום כגורמים חשובים באטיולוגיה של דמנציה וסקולרית וניוונית. מחקרים ומאמרים מדעיים עדכניים תומכים בקשר שבין בריאות מערכת הלב וכלי הדם לבין בריאות המוח, ובכך שמדדים קרדיווסקולריים (היפר-כולסטרולמיה, היפר-הומוציסטאינמיה ,יתר לחץ דם וכו') משפיעים על מדדים סרברו-וסקולריים ובכך על הסיכון לדמנציה ומחלות נוירו-דגנרטיביות.

מחקרים אפידמיולוגיים רבים מדגימים קשר בין יתר לחץ דם ודיסליפידמיה בגיל העמידה ובין דמנציה מסוג אלצהיימר בגיל המבוגר (1,2). עוד נמצא כי יש קשר בין ערכי ל"ד גבוהים ועליה במספר רבדים נויריטיים וסבכים נוירופיברילריים (3) וכי מחלת לב טרשתית, היפר-הומוציסטאינמיה, סוכרת, עישון וסיפור משפחתי של מחלות וסקולריות, מהווים גורמי סיכון למחלת כלי דם וכתוצאה מכך גם לדמנציה וסקולרית וגם לדמנציה אלצהיימר (4-7).

כדוגמא, ממסקנות מאמר סקירה של החוקר de la Torre JC שפורסמו בכתב העת המדעי Stroke עולה כי פי כלל הנתונים שנבחנו, מחלת אלצהיימר ספורדית הינה מחלה וואסקולרית מעיקרה:

"The collective data presented in this review strongly support the concept that sporadic AD is a vascular disorder. It is recommended that current clinical management of patients, treatment targets, research designs, and disease prevention efforts need to be critically reassessed and placed in perspective in light of these important findings."

למאמר המלא לחצו כאן.

קישורים למחקרים בגרסה מלאה, הקושרים בין מדדים קרדיווסקולריים לבין מדדים סרברו-וסקולריים ולסיכון לדמנציה ומחלות נוירו-דגנרטיביות:

מחקר מס' 1 – תמצית המסקנה:

"In this cohort of older adults, increased numbers of optimal cardiovascular health metrics and a higher cardiovascular health score were associated with a lower risk of dementia and lower rates of cognitive decline. These findings may support the promotion of cardiovascular health to prevent risk factors associated with cognitive decline and dementia."

מחקר מס' 2 – תמצית תוצאות המחקר:

  • In 5995 participants with complete covariate data, midlife diabetes, hypertension, obesity, and hypercholesterolemia were associated with late-life MCI and DEM.
  • Low midlife cognition function was also associated with greater likelihood of late-life MCI or DEM.
  • Both midlife vascular risk factors and midlife cognitive function remained associated with later life MCI or DEM when both were in the model.

תמצית מסקנת המחקר:

“midlife cognition and midlife vascular risk factors act on brain mechanisms pertinent to cognition through separate pathways.”

לאור האמור לעיל, הרציונל של הגישה הפונקציונלית באבחון, מניעה וכן טיפול בגורמי סיכון קרדיווסקולריים בכלים הלקוחים מעולם הרפואה המשלימה, מושתת על שכיחותם הגבוהה והשפעתם על מנגנוני ההתפתחות של דמנציה, כפי שאף נבדק מחקרית.

כיום גם ברפואה הקונבנציונלית הדעה היא כי מניעה וטיפול בגורמי סיכון וסקולאריים רלוונטית לא רק בדמנציה וסקולרית למשל, אלא גם במחלת האלצהיימר, עקב השכיחות הגבוהה של אותם גורמים והשפעתם על מנגנוני התפתחות הדמנציה.

מדדים קרדיווסקולריים אשר נבדקים בפאנל הקוגניטיבי

  • Small dense LDL – subclasses

Low-density lipoprotein משחק תפקיד בהתפתחות ובהתקדמות של טרשת עורקים ומחלות קרדיווסקולריות, ויש לו תתי סוגים של חלקיקים שמסווגים על פי גודלם ודחיסותם.  כיום יש עדות מחקרית לכך של- sdLDL יש פוטנציאל טרשתי גדול יותר מאשר לתתי-סוגים אחרים של LDL וכי היחס sdLDL:cholesterol מהווה מרקר מדויק יותר למחלות קרדיווסקולריות, מאחר והוא כפוף למודיפיקציות אתרוגניות (טרשתיות) בפלזמה כגון גליקציה, אוקסידציה, desialylation ועוד, וכן הוא מהווה סמן פוטנטי של תהליכים דלקתיים המקושרים למחלות לב וכלי דם.

הפאנל הקוגניטיבי כולל בדיקת תתי-סוגים של Small dense LDL כמדד לתהליכי דלקת וטרשת להם כאמור יש פוטנציאל השפעה על התפקודים הקוגניטיביים.

למאמר מדעי מלא הדן במדד ה-Small dense LDL וחשיבותו כמדד לתהליכי דלקת וטרשת לחצו כאן.

  • apo B, apo A1

בדיקת רמת  apo B במשולב עם ליפידים אחרים בדם, נועדה לבדוק את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית שכאמור עשויה להיות לה השפעה סרברו-וסקולרית. בדיקה זו מקבלת משנה חשיבות בפרט אצל אנשים עם רמת טריגליצרידים גבוהה, העלולה להקשות על החישוב המדויק של רמת LDL- כולסטרול, והיא אף נדרשת לשם ניטור יעילות הטיפול בהיפרליפידמיה. כשהיא מתבצעת במקביל למדידת apo A-1 המטרה הינה לקבוע את היחס בין שני המדדים כחלופה למדידת היחס בין סך הכולסטרול לכולסטרול HDL, לשם הערכת הסיכון למחלות כלי-דם.

מספר מחקרים רחבי היקף הגיעו למסקנה שהיחס apo B/A-I מנבא טוב יותר אירועים קרדיו-וסקולריים מאשר המדדים המקובלים (סך כולסטרול, LDL, HDL, סך טריגליצרידים, או היחסים ביניהם). יחס זה מבטא את רמת apo B או מרכיב של ליפופרוטאין אתרוגני ואת רמת apo A-I שהינו מרכיב של ליפופרוטאין שאינו אתרוגני. מכאן שככל שיחס זה גדל, גדל גם הסיכון לתהליכי טרשת ומחלה (במילים אחרות ניתן לומר כי apo B-100  משקף את מספר חלקיקי ליפופרוטאין באופן בלתי תלוי בתכולת הכולסטרול שלהם).

סימוכין מחקרי למסקנה שהיחס apo b/A-I צריך להיכלל בהנחיות חדשות להערכת סיכון קרדיו-וסקולרי:

  • מחקר ה-INTERHEART שפורסם ב- The Lancet ב-2004 ונערך ב-52 מדינות.
  • מחקר (2004) בחסות מכון קרולינסקה, סטוקהולם שפורסם ב- Clin Chem Lab Med. המליץ כי היחס apo b/A-I צריך להיכלל בהנחיות חדשות להערכת סיכון קרדיו-וסקולארי, שתוצאות מדידת היחס האמור אינן מושפעות מרמות טריגליצרידים של עד 400 מיליגרם לדציליטר, שהבדיקה אינה מחייבת צום, והיא יכולה גם להתבצע על דגימות דם מוקפאות. עוד צוין כי נבדקים עם רמות תקינות של LDL (פחות מ-127 מיליגרם לדציליטר), יכולים להיות עם רמות גבוהות של  apo B, כתוצאה מנוכחות של חלקיקים קטנים רבים של LDL דחוס – המסוכנים במיוחד. דווקא הנבדקים האחרונים יכולים להיות מזוהים על ידי יחס גבוה של  apo B/A-I.
  • מאמר סקירה (2006) של J.  BARTER ועמיתיו. תמצית ממסקנות המאמר:

"The evidence also indicates that the apo B/apoA-I   ratio   is   superior   to   any   of   the   conventional cholesterol ratios in patients without symptomatic vascular   disease   or   diabetes   to   evaluate   the   lipo-protein-related risk of vascular disease"

 

  • hs-CRP

hs-CRP נחשב כיום כמדד ספציפי לחיזוי הסיכון למחלות קרדיווסקולריות (זאת בהשוואה למדד ה-CRP שנלקח לשם ניטור תהליכי דלקת), כאשר ערכים עד 1.0 mg/l מייצגים סיכון נמוך ללקות במחלות אלו, ערכים 1.0-3.0 mg/l מייצגים סיכון בינוני וערכים הגבוהים מ-3.0 mg/l מייצגים סיכון גבוה למחלות קרדיווסקולריות.

ארגון הלב האמריקאי והמרכז למניעה ולבקרת מחלות אף יזמו הנחיות משותפות לשימוש במדד ה-hs-CRP ככלי להערכת הסיכון ללקות במחלות לב וכלי דם.

סימוכין מחקרי.

  • Oxidized LDL

נבדק כמרקר בפתוגנזה של טרשת עורקים. ממטא-אנליזה של 12 מחקרים תצפיתיים עולה כי עלייה ברמות ox-LDL מקושרות לאירועים קליניים על רקע קרדיווסקולרי טרשתי. למטא-אנליזה לחצו כאן.

סטטוס ויטמינים

  • בדיקת CoQ10 בפלסמה

קו-אנזים Q10 משמש כקו-אנזים בשרשרת מעבר האלקטרונים. אוכלוסיות המועדות לירידה ברמתו הן קשישים (על רקע בעיות ספיגה), מטופלים הנוטלים סטטינים (אשר מעכבים יצור כולסטרול על ידי עיכוב האנזים HMG-CoA reductase שמהווה אנזים מפתח בסינתזת (CoQ10 וספורטאים (בשל הפעילות הגופנית המאומצת). באוכלוסיות אלו מקובל לתת CoQ10 כתוסף, אולם מאחר וספיגתו תלויה בסוג המוצר, יש חשיבות למעקב אחר הרמה בפלסמה לפחות פעם עד פעמיים לאחר תחילת נטילתו.

בנוסף, ידוע כי באוכלוסייה המבוגרת קיים צורך בפיתוח טיפולים יעילים למיתון ירידה קוגניטיבית תלוית-גיל,  ולתיסוף ב- CoQ10 פוטנציאל טיפולי לאור השפעותיו על תפקוד מיטוכונדריאליים, וואסקולאריים ועל עקה חמצונית – גורמים המתקשרים לפתוגנזה של ירידה קוגניטיבית תלוית-גיל, כפי שנבדק מחקרית (Golden et al., 2002; Liu et al., 2002; Spindler et al., 2009, Simpson et al., 2015, (Floyd and Hensley, 2002; Montine et al., 2005).

בדיקת רמות ויטמינים, מינרלים, חומצות שומן וחומצות אמינו

בדיקה של מרכיבי תזונה בבדיקות מעבדה הינה אובייקטיבית יותר מבדיקה המבוססת על התזונה המדווחות של הנבדק. דיווח יכול להשמיט פרטים שנשכחו, ללקות בחסר או בעודף, ולכלול טעויות שונות, שבדיקת מעבדה, האובייקטיבית יותר, חפה מהם [8]  מחקרים שונים שנערכו בשנים האחרונות תומכים בקשר בין רמות נוטריינטים מסוימים בדם לבין תפקודים קוגניטיביים והסיכון להתפתחות דמנציה:

תמצית מסקנות המחקר:

Specific dietary nutrient patterns are associated with brain biomarkers of AD in NL individuals, suggesting that dietary interventions may play a role in the prevention of AD by modulating AD-risk through its effects on Aβ and associated neuronal impairment.

  • vitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D3

בשנים האחרונות קיים סימוכין מחקרי הולך וגדל לכך שרמות נמוכות של ויטמין D מקושרות לעלייה בסיכויים של תפקוד קוגניטיבי לקוי, מחלת אלצהיימר ודמנציה (מכל הסוגים) [[910, עובדה המעלה את הסבירות לכך שלויטמין D חלק באטיולוגיה של תפקוד קוגניטיבי לקוי ודמנציה [11] [12]]. ויטמין 1,25-dihydroxyvitamin D3 המהווה מדד הנבדק בפאנל הקוגניטיבי, מהווה את הנגזרת הפעילה הורמונלית של ויטמין D – כמתווך המוביל של ויטמין D במערכת האנדוקרינית המעורב בהשפעות ביולוגיות מעל ל-50 רקמות .[13] לרלוונטיות של הבדיקה קיים סימוכין  ממחקרים אשר הדגימו כי לנגזרת הפעילה 1,25-dihydroxyvitamin D3 יש תפקיד neuro-protective מובהק אשר בין היתר מתבטא:

  • בסטימולציה חזקה לפגוציטוזה ולסילוק של בטא-אמילואידים (הנגע הפתולוגי המהווה את סימן ההיכר של מחלת האלצהיימר), תוך הגנה מפני אפופטוזה של מאקרופאג'ים בחולי אלצהיימר .[14]
  • בהגנה מפני נוירוטוקסיות של גלוטאמאט .[15]
  • במניעת פגיעות חמצוניות תלויות-אבץ .[16]
  • בהפחתת סינתזת ניטריט-אוקסיד ועיכוב יצירת iNOS – אנזים הנמצא באפ-רגולציה במהלך אירועים איסכמיים ובמחלת אלצהיימר ,[17]
  • כהורמון הרגולטורי העיקרי של סידן, בעל תפקיד הגנתי מפני שינויים בהומאוסטזיס של סידן בנוירונים המתקשרים למחלת האלצהיימר ולתפקוד קוגניטיבי לקוי .[1819]
  • ויטמין E

לאור צריכת חמצן גבוהה וריכוז גבוה של חומצות שומן רב-בלתי-רוויות בממברנות של תאי העצב, ההנחה היא כי נזק מצטבר של רדיקלים חופשיים לנוירונים, עלול לתרום לירידה קוגניטיבית ולמחלות נוירו-דגנרטיביות דוגמת אלצהיימר ופרקינסון [20] כפי שאף העידו מחקרים שתיעדו רמות נמוכות של ויטמין E בנוזל השדרה של חולי אלצהיימר. עוד ידוע כי מבוגרים אשר התפתחה אצלם בעיית אי-ספיגה של ויטמין E  בגיל בוגר, עשויים להיות ללא תסמינים נוירולוגיים למשך 10 עד 20 שנה, ומכאן הרלוונטיות של הבדיקה.

זאת ועוד, מנתוני מחקר  HANES III  שבחן את צריכת ויטמין E ורמתו בדם במדגם של 16,295 אמריקנים מעל גיל 18 שנה, עולה  כי, יש שכיחות גבוהה של רמות ויטמין E נמוכות בקרב אנשים שלא נוטלים תוסף ויטמין E, ולאור הירידה בנטילת ויטמין E כתוסף, האוכלוסייה צריכה להיות מנוטרת לגבי שינויים בסטטוס הויטמין בדם. ההערכה בארה"ב למשל הינה, כי יותר מ-90% מבין האמריקנים אינם מקבלים את המנה היומית המומלצת של ויטמין E ולכך עשויות להיות השלכות קוגניטיביות ובריאותיות בגיל המבוגר [21].

כמו כן, ממסקנות מחקר אורך של הקשר בין צריכת ויטמין E לבין ירידה קוגניטיבית תלוית גיל בעוקבה מבוססת אוכלוסייה עולה, כי צריכת ויטמין E בתזונה או כתוסף מקושרת לפחות מקרים של ירידה קוגנטיבית תלוית-גיל [20]

גם במחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו בהשתתפות 341 חולי אלצהיימר בחומרה מתונה שטופלו ב-2,000 יחידות ויטמין E (שווה ערך ל-900 מיליגרם אלפא טוקופרול), או במעכב של האנזים מונואמין אוקסידאזה (selegiline) בטיפול משולב של ויטמין E ו -selegiline וכן בפלסבו למשך שנתיים, נמצא שהטיפולים בוויטמין E ו-selegiline במשולב או בנפרד, הביאו להאטה משמעותית בירידה התפקודית ובצורך להתאשפז, בהשוואה למטופלים בפלסבו. בנוסף, ניסוי שנערך במדגם של יפאנים-אמריקנים קשישים, העלה שטיפול בוויטמינים E ו-C הפחית משמעותית את השיטיון על רקע וסקולארי (אך לא את השיטיון הנגרם במחלת אלצהיימר). בקרב מטופלים שלא פיתחו שיטיון בניסוי זה, נטילת ויטמין E הייתה כרוכה בהישגים טובים יותר במבחני קוגניטיביות.

סטטוס אומגה 3 , אומגה 6, חומצה ארכידונית

הבדיקה נועדה לבדוק את רמות חומצות השומן החיוניות מקבוצת האומגה 3: EPA, DHA, ALA ולהסיק על היחסים ביניהן, וכן על רמות חומצת השומן אומגה 6 וחומצה ארכידונית – כמדד לרמות הדלקתיות בגוף. את חומצות השומן ארוכות השרשרת נהוג לסווג במספר המבטא את מספר הפחמנים בשרשרת, את מספר הקשרים הכפולים ואת מיקומו של הקשר הכפול הראשון ביחס למיקומה של קבוצת המתיל (CH3). מבין ה-PUFA החומצה האלפא-לינולנית (α-ALA Linolenic Acid) עם 18 פחמנים בשרשרת, 3 קשרים כפולים, שהראשון מהם ממוקם בפחמן השלישי מהקצה המתילי, ואת החומצה הלינולאית (LA) עם 18 פחמנים, 2 קשרים כפולים, שהראשון נמצא בעמדה 6. שתי אלו נחשבות כחיוניות עבור בני אדם מאחר שהן אינן נוצרות בגוף ויש לקבלן מהמזון. הראשונה הופכת בגוף ל-2 חומצות במבנה ω-3  האחת עם 20 פחמנים ו-5 קשרים כפולים, הקרויה  Eicosapentaenoic  שסימונה: 20:5:3 , והשנייה Docosahexaenoic Acid שסימונה: 22:6:3. החומצה הלינולאית (LA) הופכת לחומצה הארכידונית (20:4:4ω6-AA)  המייצגת את המבנה של אומגה 6. רק מינים מועטים של סרטנים ודגים מסוגלים להמיר ALA ל-EPA ול-DHA  אולם מנגנון המרה זה אינו תורם באופן ניכר לרמות של חומצות אלו באדם. מערכת אנזימטית מעורבת בתהליך ההמרה של חומצות האומגה 6,3 מהפרקורסור באופן שיישמר יחס קבוע בין ריכוזיהן בקרום התא החיוני לתפקודו התקין. PUFA ארוכות השרשרת מהוות כ-20% ממשקלו היבש של המוח, והן חיוניות להתפתחותו התקינה ולוויסות פעילות הציטוקינים. רמות LA, ALA ו-EPA נמוכות מאוד ברקמה העצבית בעוד שרמות ה- DHA וה-AA גבוהות מאוד, והן גם חומצות השומן העיקריות בפוספוליפידים הממברנליים בחומר האפור ומהוות כ-6% ממשקלו היבש. קיים איזון הדוק בין חומצות השומן השונות, ובעיקר רמת ה-DHA מבוקרת וסטייה ממנה תתבטא בהפרעות קוגניטביות  (22,23). כמו כן, יש הוכחות מחקריות להשפעתן של PUFA מקבוצת אומגה 3 וכן של תערובת 3 ו-6 במזון על הביטוי הגני במוחון ובהיפוקמפוס (24), ועל כך שלתוסף אומגה 3 עשויה להיות השפעה המשמרת תפקוד ניהולי תקין בקשישים הנמצאים בסיכון לדמנציה עם רמות נמוכות של אומגה 3 בדם [25].

על כן מטרת הבדיקה הנ"ל היא לברר את סטטוס האומגה 3 ככלי להערכת הסיכון, או הגורמים האפשריים, לירידה קוגניטיבית, בפרט באנשים מאוכלוסיות הנוטות לחוסרים מועדים (צמחונים, טבעונים, אנשים שלא צורכים דגי ים צפוני, וכו') והאוכלוסייה המבוגרת שנמצאת בסיכון לחוסר במרכיבים תזונתיים מסיבות שונות כגון, ירידה בתיאבון, חולי, שימוש בתרופות, בעיות בספיגה של מרכיבי מזון ועוד.

בשנים האחרונות מחקרים קליניים אף הדגימו את הקשר בין צריכת חומצת השומן אומגה 3 בתזונה וכתוסף לבין התפקוד הקוגניטיבי בגיל המבוגר. מחקר קליני, אקראי, מבוקר פלסבו שבחן את השפעת נטילת תוסף שמן דגים למשך 12 חודשים על התפקוד הקוגניטיבי של קשישים עם ירידה קוגניטיבית קלה (MCI), ציין את פוטנציאל התפקיד שמשחק שמן דגים (כתוסף מרוכז ב-DHA) בשיפור תפקודי זיכרון באוכלוסיית מחקר זו, לאור השיפור המובהק בזיכרון לטווח הקצר ובזיכרון העבודה, בזיכרון הוורבאלי המיידי ובמבחן ההיזכרות המאוחרת (delayed recall) בנטילת התוסף  [26]. מחקרים קליניים נוספים הראו כי ערכי אומגה 3 תקינים אף משפיעים על התפקוד האופטימאלי של ויטמיני B בהאטת ירידה קוגניטיבית, ולהיפך [27].

סטטוס מינרלים בסרום

בדיסציפלינות כגון הנטורופתיה והרפואה הפונקציונלית מקובל לברר את הסטטוס של מינרלים שונים המתקשרים לתפקוד הקוגניטיבי ואת היחסים ביניהם, ככלי להערכת הסיכון/גורמים פוטנציאליים לבעיה בתפקודים קוגניטיביים. מחקרים מדעיים עדכניים תומכים ברציונל של בירור סטטוס המינרלים כאמור, כמו למשל בדיקת היחס אבץ-נחושת (רמות נמוכות של אבץ ורמות גבוהות מדי של נחושת בדם מקושרות לעלייה בסיכון לאלצהיימר), כפי שאף עולה ממאמר שהתפרסם בJournal of Alzheimer’s Disease.

הרציונל המדעי: נראה כי מחלת האלצהיימר, המתאפיינת במשקעים חלבוניים ברקמת המוח, מכילה לא רק פפטידים מסוג בטא אמילואיד, אלא גם ריכוזים גבוהים של יסודות קורט כגון אבץ, נחושת וברזל (Zn2+, Cu2+, and Fe2+), ומחקרים רבים מאוד מצביעים על כך שדיס-הומאוסטזיס של אבץ ונחושת הוא פקטור מרכזי בפתוגנזה של מחלת האלצהיימר, כמו גם זה של חלבונים המעורבים במטבוליזם של נחושת (קישורים למחקרים התומכים בכך:

Deibel et al., 1996Lovell et al., 1998Cherny et al., 19992001González et al., 1999Huang et al., 19992004Sayre et al., 2000Bayer et al., 2003Phinney et al., 2003Ritchie et al., 2003Pajonk et al., 2005Kessler et al., 2006Ma et al., 2006Maynard et al., 20062002Miller et al., 2006Cater et al., 2008Donnelly et al., 2008Hung et al., 2009Leskovjan et al., 2009Hozumi et al., 2011Mao et al., 2012Arnal et al., 2013a,bPal et al., 2013Singh et al., 2013, (Phinney et al., 2003Southon et al., 2013Pal et al., 2014.

גם ממצאים מסקירת מחקרים סיסטמתית, שבחנה את הקשר הפוטנציאלי בין אבץ בתזונה לבין מחלת האלצהיימר או ירידה קוגניטיבית תלוית גיל מראים, כי מחסור סוב-קליני ברמות האבץ הוא נפוץ בקשישים וכן בחולים במחלת האלצהיימר. למאמר לחצו כאן.

בנוסף, מחקרים הצביעו על כך שרמות הנחושת בדם במחלת אלצהיימר הן גבוהות באופן מובהק לעומת קבוצת הגיל הזהה בקבוצת הביקורת (28), וככל שרמות הנחושת החופשית בדם גבוהות יותר, המדדים המעידים על ירידה קוגניטיבית חדה יותר (29), ואף נמצאים בקורלציה חיובית לירידה קוגניטיבית עתידית (כלומר רמות נחושת גבוהות יותר מעידות על ירידה קוגניטיבית עתידית גדולה יותר, 30)).

במקביל לכך, ממסקנות מטא-אנליזה (2015) שפורסמה ב- בJournal of Alzheimer’s Disease  אשר סרקה את כלל הפרסומים בין 1984-2014 בהקשר של רמות הברזל, האבץ והנחושת בסרום של חולי אלצהיימר, עולה כי רמות האבץ בסרום היו נמוכות באופן מובהק בחולי אלצהיימר לעומת קבוצות הביקורת. למטא-אנליזה לחצו כאן.

בממצאים אלו תומך מחקר קליני מבוקר פלסבו, שהראה כי מתן אבץ כתוסף לבני 70 ומעלה למשך 6 חודשים הגן מפני ירידה קוגניטיבית בהשוואה לפלסבו, ותרם לירידה מובהקת ברמות הנחושת החופשית בדם בקבוצת הטיפול. החוקרים הסיקו כי יעילות האבץ מתקשרת לעלייה בתכולת האבץ בנוירונים, להורדת רמת הנחושת החופשית בדם, או לשני הפקטורים יחד. למחקר המלא לחצו כאן.

סטטוס ויטמיני B בסרום: B1, B2, B3, B6, B9, B12

הרציונל: בעשורים האחרונים הושקע מאמץ רב בחיפוש אחר האטיולוגיה והבסיס המולקולרי למחלת האלצהיימר ומחלות נוירודגנרטיביות אחרות, אך עדיין אין בנמצא טיפול פרמקולוגי יעיל לטיפול במחלה. לאור זאת, עלה הצורך המחקרי לזהות גורמי סיכון הניתנים לשליטה על מנת למנוע או להאט התדרדרות קוגניטיבית תלוית גיל, לרבות חוסר במיקרונוטריינטים כגון ויטמיני B. האוכלוסייה המבוגרת נמצאת בסיכון לחוסר במרכיבים תזונתיים, ובסקרי תזונה שנערכו בארץ ובעולם התגלה מחסור בקרב אוכלוסיית הקשישים במגוון רחב של ויטמינים ומינרלים. צריכתם של אלו הושוותה להמלצות ה- DRI ובחלק מהסקרים נערכו גם בדיקות דם לבדיקת רמות הויטמינים והמינרלים. הויטמינים והמינרלים ה"מועדים" ביותר למחסור הם ויטמינים מקבוצת ,B חומצה פולית וויטמין B12 וכן הויטמינים D ו-E ומכאן הרלוונטיות של הערכת סטטוס ויטמיני B בבדיקת דם. כמו כן, קיים מידע מחקרי רב הקושר בין חשיפה לרמות גבוהות של הומוציסטאין ו/או רמות וויטמיני B  נמוכות למגוון רחב של תופעות הקשורות לפתוגנזה של אלצהיימר, למחלות סרברו-וסקולריות ולליקויים נוירו-קוגניטיביים אחרים (31,32). זאת, במשולב עם העובדה כי ויטמיני B משמשים כקופקטורים הנמצאים בליבת כלל המסלולים המתקשרים למצבי דמנציה, והם נמצאו באופן עקבי כבעלי תפקיד הגנתי במצבי דמנציה [33 ].  על כן, כלל המידע שהצטבר במשך מספר עשורים של מחקר נרחב, מהווה בסיס מוצק להשערה, כי רמות נמוכות של צריכת ויטמינים מקבוצתB  כולל, פולאט, ויטמין B12 וויטמין B6 ו/או עליה מתונה ברמות הומוציסטאין בפלסמה מעלים את הסיכון לניוון מוחי ולליקויים קוגניטיביים באוכלוסייה המבוגרת.

כמו כן, כיום ההסכמה הינה כי רצוי להתמקד במהלכים מניעתיים עוד בשלבים מוקדמים של פגיעה קוגניטיבית ולהשתמש בסמנים ביולוגיים והדמיות ככלים רגישים למדידת התוצאה הרצויה ולא במדדים קליניים ונוירו פסיכולוגיים בלבד (34).

הדוגמאות למחקרים קליניים התומכים בקשר שבין ויטמיני B לליקויים נוירו-קוגניטיביים הן רבות. להלן חלק קטן מהן:

  • מחקר ה-FACIT (מ-Lancet, 2007)בו נמצא כי רמות הפולאט ניבאו את התפקוד הקוגניטיבי. תמצית תוצאות ומסקנת המחקר:

"Findings: Serum folate concentrations increased by 576% (95% CI 539 to 614) and plasma total homocysteine concentrations decreased by 26% (24 to 28) in participants taking folic acid compared with those taking placebo. The 3-year change in memory (difference in Z scores 0.132, 95% CI 0.032 to 0.233), information processing speed (0.087, 0.016 to 0.158) and sensorimotor speed (0.064, -0.001 to 0.129) were significantly better in the folic acid group than in the placebo group.

Interpretation: Folic acid supplementation for 3 years significantly improved domains of cognitive function that tend to decline with age"

  • מחקר קליני (2016) שפורסם בכתב העת Mediators Inflamm. בחן את הקשר בין רמות נמוכות של פולאט בסרום לבין שינויים בתגובת דלקת וההקשר למחלת האלצהיימר. תמצית מסקנת המחקר

"Folic acid is beneficial in patients with AD. Inflammation may play an important role in the interaction between folic acid and AD." למאמר.

  • מחקר קליני (2001) שפורסם בכתב העת Int J Geriatr Psychiatry קושר בין שיפור בתפקודים קוגניטיביים של קשישים עם דמנציה קלה-בינונית ורמות גבוהות של הומוציסטאין, לאחר נטילת תוספי פולאט וקובאלמין.

תמצית תוצאות ומסקנות המחקר

"Results: Patients with mild-moderate dementia and elevated plasma homocysteine levels improved clinically with increased test scores after vitamin substitution, while severely demented patients and patients with normal plasma homocysteine levels did not improve clinically. Conclusions: Plasma homocysteine may be the best marker for detecting treatable cobalamin/folate deficiency in patients with dementia." למאמר.

פרופיל חומצות אמינו בשתן

מדידת חומצות אמינו בשתן נעשית כבדיקת בירור בניסיון לאתר חסר תזונתי בחומצות אמינו,  אך היא גם מאפשרת לאתר פגיעה מיטוכונדריאלית (כגון הצטברות אלנין כשיש פגיעה במטבוליזם של חומצה פירובית).

הרציונל: חומצות אמינו כגון גליצין, גלוטמאט וחומצה גמא-אמינו-בוטירית משמשות כמתווכות במערכת העצבים (נוירו-טרנסמיטורים), ואילו חלקן כגון פנילאלנין, טירוזין, טריפטופן וגליצין קשורות לסינתזה של הורמונים פפטידיים, קו-אנזימים, או בסיסים של חומצות גרעין. לאנליזה של חומצות אמינו יש חשיבות קלינית בהערכת בעיות נרכשות גם על רקע נוירולוגי וגם על רקע אנדוקריני, כבדי, שרירי, כילייתי, תזונתי ועוד. בהיבט הנוירולוגי, לחומצות האמינו תפקיד אינטגרלי במערכת העצבים המרכזית, כנוירוטרנסמיטורים, נוירו-מודלוטורים וכן ברגולציה מטאבולית, ומחקרים מראים כי במצבים קוגניטיביים כגון מחלת אלצהיימר ופרקינסון קיימים שינויים מובהקים בפרופיל חומצות האמינו בהשוואה לקבוצות הביקורת.

ממסקנות mini review שערכו Socha  ועמיתיו עולה כי לבדיקת פרופיל חומצות אמינו פוטנציאל רב כשיטה אבחונית במצבים אילו. למאמר המלא.

דוגמאות לסימוכין מחקרי:

  • מתוצאות מחקר עדכני (2019) שערכו Zhangועמיתיו עולה כי במשתתפים עם aMCI (amnestic mild cognitive impairment) רמות חומצת האמינו ארגינין בשתן נמוכות באופן מובהק בהשוואה לקבוצת הביקורת (n209), וממצא זה נמצאה בקורלציה לתוצאות מבדק ה- Mini-Mental Status Examination. תמצית מסקנת המחקר

" Urinary dysregulated arginine metabolism may serve as a helpful clinical diagnostic biomarker for aMCI in older adults." למחקר המלא.

Fonteh et al.  (2007) – מחקר קליני בהשתתפות חולי אלצהיימר. נמצאה עלייה מובהקת בריכוז בשתן של חומצות האמינו היסטדין, 3-methyl-histidine וקרנוזין (דיפפטיד המורכב מחומצות האמינו בטא-אלנין והיסטדין) בהשוואה לביקורת. קישור למחקר.

הערכת סטרס חמצוני על פי מדד urinary 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (או 8-OHdG)

הרציונל: סטרס חמצוני ונזק חמצוני לדנ"א נחשב כמנגנון פתוגני עיקרי המעורב בליקויים קוגניטיביים, מאחר ורקמת המוח היא פגיעה ורגישה במיוחד להשפעות חמצוניות. זאת ככל הנראה על רקע צריכת חמצן גבוהה, ריכוז גבוה של חומצות שומן רב בלתי-רוויות וחוסר באנזימים אנטי-אוקסידנטים, ביחס לרקמות אחרות (35, 36). עדויות מחקריות רבות מצביעות על כך שהצטברות של חמצן ריאקטיבי (ROS) תורמת לשקיעת בטא-אמילואידים ולנזק לדנ"א – תהליכים המתקשרים לפתוגנזה של מצבים המערבים ליקויים קוגניטיביים (37). מאחר ותהליכים אלו יכולים להתחיל שנים רבות טרם ההתבטאות הסימפטומטית, בדיקת ביו-מרקרים רלוונטיים עשויה לתרום לזיהוי מוקדם של אוכלוסיות בסיכון, ויתרה מכך, לאפשר טיפול לאיזון תהליכי חמצון במערכת העצבים שיגן מפני התפתחות דמנציה.

Xiang Gao ועמיתיו (2010) בחנו האם 8-OHdG בשתן, כביו-מרקר לחמצון דנ"א גלובאלי, מקושר לתפקודים הקוגניטיביים של מבוגרים בגילאי 45-75 (n1,003), כפי שהוערך מסדרה של 7 מבדקים קוגניטיביים (Mini-Mental State Examination, word list learning, digit span, clock drawing and figure copying, Stroop, verbal fluency). נתוני המחקר הצביעו על קשר מובהק בין ריכוז גבוה של 8-OHdG בשתן לבין ציון קוגניטיבי משוקלל נמוך בסדרת המבדקים (לאחר התאמה למשתנים רלוונטיים כגון גיל, חינוך, סטטוס גן APOE וכו'). למחקר.

מחקרים רבים נוספים מציינים כי ריכוז 8-OHdG בשתן מהווה מדד  חשוב לנזק חמצוני ולהערכת הסיכון לליקויים קוגניטיביים, ורמות גבוהות של מרקר זה אף הודגמו בקרב חולי אלצהיימר [38, 39].

חומצה מתיל מלונית (MMA)

מטרת הבדיקה הינה להעריך בצורה מדויקת את סטטוס ויטמין B12, בפרט ברקמות ובתאים, מאחר ו-MMA  מהווה מדד רגיש למצבי חסר אמיתי של ויטמין B12 בתאים וברקמות – כויטמין שלחוסרים בו עשויות להיות השפעות קריטיות על התפקוד הקוגניטיבי [40].

מחקר חתך נערך בקרב קשישים בגילאי 69 ומטה, בריאים שאינם דמנטיים (n84), כדי להעריך את רמות ה- MMA ו- holotranscobalamin כמרקרים לסטטוס של ויטמין B12 בהקשר של התפקוד הקוגניטיבי. תוצאות המחקר הראו כי כמעט אצל מחצית מהמשתתפים היה חוסר בויטמין B12 בעל סיגניפיקנטיות מטאבולית, וכן רמות גבוהות של MMA התקשרו בין היתר לציון נמוך במבדקים קוגניטיביים. החוקרים הסיקו כי ניתן לקשור בין שכיחות גבוהה של מחסור בויטמין B12 (עם סיגניפיקנטיות מטאבולית) בקשישים, לבין ציון נמוך במבחנים להערכת התפקודים הקוגניטיביים, בפרט בתחום ההבנה והביטוי השפתיים. למחקר המלא.

למחקרים נוספים:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8037789

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12499344

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8017332

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11122323

מדדי סוכרת (מדדים אילו ניתנים לבדיקה גם בקופות החולים וחלק זה של הבדיקה הוא אופציונלי)

רציונל: עם ההזדקנות צפויה לעלות השכיחות הן של סוכרת והן של דמנציה. סוכרת לא מאוזנת מובילה להתפתחות של סיבוכים מיקרו ומאקרו וסקולאריים מאחר וחשיפה מתמדת לרמות גבוהות של גלוקוז גורמת לנזק לכלי הדם, לרבות במוח. נתונים מהשנים האחרונות תומכים בהשערה כי סוכרת היא מחלה של הזדקנות קוגניטיבית מואצת, ולאנשים עם סוכרת יש סיכוי מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת, לליקויים קוגניטיביים ולדמנציה ויש המתייחסים לליקוים קוגניטיביים כאל סיבוך נוסף מסיבוכי מחלת הסוכרת. למרות זאת, ידוע כי 30-80% מחולי הסוכרת בעולם אינם מאובחנים. אבחון וגילוי מוקדם יאפשרו שינויים באורחות החיים למניעה או עיכוב התפתחות משמעותי של סיבוכי סוכרת [41,42,43,44,45].

מדדי תפקוד בלוטת התריס: TSH, ft3, ft4, TPO-abs, Tg-abs, TSH-Rez-abs, Reverse T3 (רוב מדדים אילו ניתנים לבדיקה בקופות החולים וחלק זה של הפאנל הוא אופציונאלי)

רציונל: תת-פעילות בלוטת התריס היא גורם אנדוקריני לירידה קוגניטיבית ולדמנציה. מחקרי אוכלוסייה רבים בחנו שינויים תלויי-גיל בתפקודי בלוטת התריס, כגון ירידה תלוית גיל (גילאי 61-90) ברמות  T3(החופשי והטוטאל) לאור ירידה בייצור של T4 וירידה בפעילות האנזים 5’ deiodinase.  רמות המטאבוליט  reverse T3 נוטות לעלות עם הגיל, ואילו רמות ה- TSH נוטות לרדת עם הגיל, וכן הרמות של Thyroid binding globulin [46]. הירידה ברמות ה- T3 בסרום והעלייה ברמות rT3 (מדד שאינו ניתן כחלק מבדיקה שגרתית בקופות החולים) עשויה להצביע על ירידה תלוית-גיל במטאבוליזם כבדי של  iodothyronines. [מ47]. מהאמור לעיל עולה כי לבדיקה מקיפה של תפקודי בלוטת התריס יש חשיבות רבה בגילאים המבוגרים, כחלק מבירור בריאותי רחב היקף.

פרופיל הורמונאלי (קורטיזול, DHEA, estradiole, progesterone, pregneneolone) (רוב מדדים אילו ניתנים לבדיקה בקופות החולים וחלק זה של הפאנל הוא אופציונאלי)

רציונל: גיל מבוגר הינו אחד מהפקטורים המשמעותיים ביותר האחראי לירידה קוגניטיבית כללית אך עם זאת, המנגנון האחראי על ירידה זו אינו ברור דיו, ויש מחקרים המצביעים על כך כי רמות נאותות של הורמוני המין כגון אסטרדיול וטסטוסטרון עשויות להקנות מעין "השפעה מחסנת" מפני פגיעה.

רמות טסטוסטרון בגברים – ידוע כי רמות ההורמון יורדות עם הגיל  (48)וכך גם התפקוד הקוגניטיבי, ויש מחקרים הקושרים בין 2 התופעות (49). ליקוי קוגניטיבי נחשב כחלק מהיפוגונאדיזם מאוחר, ויש גברים שמקבלים טיפול הורמונלי חלופי בטסטוסטרון על רקע זה (505152). . תוצאות מחקרים בגברים שעברו עיקור כימי על רקע סרטן הערמונית מצביעות על כך שרמות נמוכות של טסטוסטרון בסרום עשויות להתקשר לירידה קוגניטיבית  (53). כמו כן, רמות נמוכות של טסטוסטרון בסרום נמצאו אצל חולי אלצהיימר וליקוי קוגניטיבי קל (MCI) (54) (55). מחקרים קליניים נוספים הצביעו על כך כי רמות נמוכות של טסטוסטרון אנדוגני מקושרות לירידה ביכולות קוגניטיביות, וכי טיפול הורמונאלי חלופי בטסטוסטרון עשוי לשפר אספקטים שונים של היכולות הקוגניטיביות, ועל כן  יש חשיבות לבדיקת רמות הטסטוסטרון בסרום בגברים מבוגרים, בפרט כשברקע יש סימנים לירידה בתפקוד הקוגניטיבי (56 ).

רמות אסטרוגן בנשים –  הירידה בהורמוני מין, בעיקר אסטרוגן, במהלך העשורים לאחר גיל הרבייה, מלווה בשינויים באכילה, במטבוליזם, בשינה, בהתנהגות, במצב הרוח, במיניות, בתנועה, בתגובה החיסונית, בזיכרון ובתפקוד הקוגניטיבי .(59,58,57) מתוך מחקרי תצפית נמצא כי אסטרוגן יכול לעכב את ההתקדמות הקלינית של מחלות קוגניטיביות כגון אלצהיימר ואף טרשת נפוצה 62-60, ואף ידוע כי אסטרוגן מפחית את השקיעה של בטא-עמילואיד במוח (63). כמו כן נמצא כי אסטרדיול מעכב זרחון של חלבון טאו )שמצטבר  בתאים  הדגנרטיביים במחלת אלצהיימר). מכאן הרלוונטיות של בדיקת סטטוס האסטרוגן בסרום בנשים, בהתאם לשיקולים הקליניים.

סטטוס Pregnenolone – מהווה הורמון מוצא במסלול הייצור של ניורו-הורמונים במוח ופעילותו מתקשרת להורדת הסיכון לדמנציה ולשיפור הזיכרון [64,65,66].

מדדים הקשורים לתפקוד מערכת העיכול ולחדירות המעי

רציונל: גישות מסורתיות שונות של הרפואה המשלימה, כגון הנטורופתיה, ההרבליזם (רפואת צמחים), הרפואה הפונקציונלית ורפואות המזרח קושרות, בין היתר, בין תפקוד לא אופטימאלי של מערכת העיכול, לבין מצבים בריאותיים מגוונים, לרבות, כאבי ראש ומיגרנות, הפרעות קשב וריכוז, ליקויים קוגניטיביים, אלרגיות, מחלות דלקתיות, מחלות אוטואימוניות ועוד. ספציפית, על פי גישות טיפוליות של הרפואה המשלימה המערבית (נטורופתיה, הרבליזם מערבי, רפואה פונקציונלית ועוד), קיים קשר ישיר בין גורמים כגון תפקוד מחסום המעי, אי-סבילות/רגישות לסוגי מזון שונים וחוסר איזון בפלורת המעי, לבין סימפטומים ומצבים בריאותיים הבאים לידי ביטוי הן במערכת העיכול והן במערכות גוף מחוצה לה.

הרציונל העיקרי בבסיס גישות אילו, הוא כי מחסום המעי הוא משטח רירי עצום, שמצד אחד לוקח חלק בהגנה מפני חדירת מיקרואורגניזמים פתוגנים ורעלנים לגוף האדם, ומצד שני, מחסום זה חייב להישאר פתוח במידה מסוימת כדי לאפשר ספיגת נוטריינטים ונוזלים. אולם עשוי להיווצר מצב של חדירות מוגברת של מחסום המעי כתוצאה ממצבים של דלקתיות, כמו גם מצבים זיהומיים, עומס של רעלנים, שימוש בתרופות וגורמים נוספים הקשורים לאורח החיים של המטופל, לרבות התזונה ואף סוגי מזונות ספציפיים שעשויים לעורר רגישות יתר על בסיס אינדיבידואלי. חדירות מוגברת של המעי מתקשרת בגישות הרפואה המשלימה לחדירה אל מחזור הדם של חלקיקי מזון שאינם מעוכלים במלואם, אשר מעוררת תגובה חיסונית דלקתית, שעשויה להיות לה ביטוי סימפטומטי במערכות גוף שונות (מערכת העצבים, מערכת העור, מערכת השלד ועוד) – גישה זו זוכה בשנים האחרונות גם לביסוס מדעי, כפי שיפורט להלן. ההנחה הטיפולית בבסיס שיטות אלו של הרפואה המשלימה, מתייחסת לשיקום תפקוד מחסום המעי כאל אחת האסטרטגיות לטיפול בבעיות הקשורות במערכת העצבים.

בדיקת מדדים המתקשרים לתפקוד מערכת העיכול מאפשרת למטפל ברפואה המשלימה לקבל תמונה מקיפה על גורמים במערכת זו שעשויים להתקשר לסימפטומים או לגורמי סיכון של המטופל שמקורם במערכת העיכול, ובכך מסייעת להתאים עבורו טיפול המתמקד בשורש הבעיה, בשיטות הלקוחות מעולם הרפואה המשלימה (כגון שימוש בפרוביוטיקה, בצמחי מרפא, בתרופות הומאופטיות ועוד).

  • מדד הזונולין, קלפרוטקטין, אנטי-גליאדין IgA, Casein IgG

מדד הזונולין משמש לזיהוי עלייה בחדירות מחסום המעי, שעלולה להיות מושפעת בין היתר ממחלות מעי דלקתיות (המזוהות עפ"י מדד הקלפרוטקטין), ממחלת הצליאק (שמזוהה בבדיקת אנטי-גליאדין IgA  ומרגישויות למזונות (דוגמת קזאין וגלוטן – שמזוהה בבדיקת רגישות שאינה צליאק) , כפי שיורחב להלן.

מחקרים רבים מהשנים האחרונות מאוששים את הרציונל של הרפואות המסורתיות בכל הנוגע לתפקוד מערכת העיכול, מחסום המעי, המיקרוביוטה של המעי והשפעותיהם על תהליכים פתולוגיים שביטויים מחוץ למערכת העיכול. Sturgeon ו-Fasano כחוקרים מובילים בתחומם, מציינים במאמריהם (ראה קישורים להלן) כי אפיתל המעי המשמש כמחסום פיזיולוגי, אמון על הבקרה הקפדנית בכל הנוגע לאפשרות החדירה של אנטיגנים מתוך חלל המעי אל רקמת הסוב-מוקוזה. תפקיד זה מערב שמירה על האיזון העדין בין סבילות (tolerance) לבין תגובה אוטואימונית המעוררת תהליך דלקתי. פגיעה בתפקוד זה של מחסום המעי, אשר מתקשרת לאפ-רגולציה של חלבון הזונולין (zonulin) – הידוע, נכון להיום, כמודולטור הפיזיולוגי היחידי של צמתים ביו-תאיים צפופים (tight junctions), מובילה לעלייה בחדירות המעי ובכך לחדירה בלתי מבוקרת של רכיבי תזונה ואנטיגנים מיקרוביאליים מהמעי אל מחזור הדם. תהליכים אילו מקושרים להתפתחות ולהחמרה של של מצבים דלקתיים כרוניים רבים, לרבות כאלו המשפיעים על בריאות המוח.  כיום מעורבותו של חלבון הזונולין נחשבת כמבוססת בכל הקשור למחלת קרוהן, סוכרת סוג 1 וצליאק, אך מחקרים רבים מצביעים על מעורבותו במצבי מחלה מרובים נוספים, לרבות מחלות עצביות כגון טרשת נפוצה (67). כמו כן, מחקרים עדכניים מצביעים על קשר ישיר בין עלייה בחדירות מחסום המעי לעלייה בחדירות מחסום המוח (69, 68).

הקונספט הרחב של מעי דליף מתייחס לכך שעם העלייה בגיל, ותחת תנאים ספציפיים, מולקולות קטנות של תרכובות מטאבוליות בקטריאליות עושות טראנסלוקציה, דיפוזיה או דיסמינציה דרך מחסום המעי, והן עשויות להגיע אל ה-CSF או אזורים אחרים במוח [70,71,73,74,75,76, 77]. דוגמא לכך היא מחלת הצליאק, שנחשבת כארכיטיפ של סינדרום המעי הדליף, בהיותה מחלה מורכבת, המערבת איברים רבים, שסיבוכיה מתבטאים מחוץ למערכת העיכול, לרבות במערכת העצבים [78] דוגמת ירידה קוגניטיבית [79].

לאחרונה, המעורבות של מערכת העיכול ומחסום המעי נחקרה גם בהקשר של מחלת הפרקינסון, כאשר תאי מעי של חולים שאובחנו עם מחלת פרקינסון בשלביה המוקדמים, נדגמו והשוו לתאי מעי של אנשים בריאים. ממצאי המחקר העלו, כי אצל חולי פרקינסון הייתה חדירות מוגברת של תאי המעי לעומת קבוצת הביקורת ובנוסף, נגעי משקעים עמילואידים. החוקרים הסיקו כי המחקר חושף גילויים חדשים על שלבי ההתפתחות של מחלת הפרקינסון, המתקשרים למערכת העיכול ולמעי דליף, הם פותחים דלת גם לאפשרויות של אבחון מוקדם וגם לאסטרטגיות טיפוליות חדשות במחלה – בדגש על תפקוד מערכת העיכול. למחקר המלא.

קישורים למאמרים המלאים בנוגע למדד הזונולין (Sturgeon ו-Fasano):

  1. https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00003.2008?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5214347/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3384703/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2570116/

סך המידע המחקרי שהובא בסעיף זה מתייחס לרלוונטיות של מדדי הבדיקות: זונולין, קלפרוטקטין, אנטי-גליאדין IgA,  Casein IgG

אלמנטים בעלי פוטנציאל טוקסי למערכת העצבים

בליבת גישות טיפוליות אינטגרטיביות רבות, כגון הנטורופתיה, ההומאופתיה והרפואה הפונקציונלית, קיים עיקרון מוביל לפיו לרכיבים דוגמת מתכות ומינרלים מסוימים (כגון עופרת, אלומיניום, כספית, קדמיום וכו') מעבר לרמה מסוימת בדם, עשויה להיות רעילות שתתבטא בין היתר בהשפעה שלילית על מערכת העצבים. מטרת הבדיקה היא לשלול רמות גבוהות של רכיבים בעלי פוטנציאל טוקסי אצל הנבדקים.

גם מחקרים רבים מצביעים על פוטנציאל הרעילות של מתכות ומינרלים והשלכותיה על מערכת העצבים ועל מחלות נוירודגנרטיביות. להלן יובאו דוגמאות מייצגות:

  1. Circulatory Levels of Toxic Metals (Aluminum, Cadmium, Mercury, Lead) in Patients with Alzheimer's Disease: A Quantitative Meta-Analysis and Systematic Review. https://pdfs.semanticscholar.org/483a/33f8abe6e3d6bea5e66a20500475eaf3957b.pdf?_ga=2.12305911.2107733443.1568713981-9985720.1552395770

תמצית מסקנת המחקר – בהשוואה לביקורת, רמות האלומניום, הכספית והקדמיום גבוהות באופן מובהק בחולי אלצהיימר, אך רמות העופרת נמוכות יותר. הממצאים מצביעים על כך שלרמות גבוהות של אלומיניום, כספית וקדמיום בדם יש קשר למהלך התקדמות המחלה.

  1. Serum aluminum levels in Alzheimer's disease and other senile dementias
    Biol Trace Elem Res. 1995 Jan-Mar;47(1-3):235-40. https://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02790122

תמצית מסקנת המחקר – למשתתפים עם סבירות גבוהה של אלצהיימר יש רמות אלומיניום גבוהות באופן מובהק מרמות האלומיניום של דמנציות אחרות (על רקע אלכוהולי, ואסקולרי וכו') ולעומת קבוצת ביקורת תואמת-גיל.

  1. A preliminary study of dietary aluminum intake and risk of Alzheimer's disease.

Age Ageing. 1999 Mar;28(2):205-9. https://pdfs.semanticscholar.org/3eb5/4e01c91079c2c1748180ea96967bc58fafb9.pdf

תמצית מסקנת המחקר – שוני בצריכה בעבר של מזונות בעלי תכולת תוספי אלומיניום גבוהה בין החולים באלצהיימר לבין קבוצת הביקורת, מצביע על כך שאלומניום בתזונה עשוי להשפיע על הסיכון לחלות באלצהיימר.

  1. Multifaceted effects of aluminium in neurodegenerative diseases: A review.
    Biomed Pharmacother. 2016 Oct;83:746-754

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332216308526?via%3Dihub

תמצית מסקנת הסקירה – אלומיניום כנוירו-טוקסין, היא עובדה מבוססת, וחשיפתו מתקשרת להתפתחות של מחלות נוירודגנרטיביות, לרבות ALS, מחלת אלצהיימר, דמנציה, פרקינסוניזם וסינדרום מלחמת המפרץ

  1. Does inorganic mercury play a role in Alzheimer's disease? A systematic review and an integrated molecular mechanism. J Alzheimers Dis. 2010;22(2):357-74

https://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad100705?id=journal-of-alzheimers-disease%2Fjad100705

 תמצית מסקנת הסקירה – כספית אנאורגנית מקדמת הפרעות נוירודגנרטיביות ע"י התערבות בתהליכי חמצון-חיזור. כספית אנאורגנית עשויה לשחק תפקיד כקו-פקטור בהתפתחות של מחלת אלצהיימר, וכן להגביר את ההשפעה הטוקסית של מתכות אחרות. המודל המכניסטי שלנו מפרט מסלולים סיבתיים. כצעד מניעתי היעיל ביותר מבחינת בריאות הציבור, יש לחדול לגמרי ובדחיפות משימוש תעשייתי ורפואי בכספית

  1. Long-term low-level arsenic exposure is associated with poorer neuropsychological functioning: a Project FRONTIER study. Int J Environ Res Public Health.2011 Mar;8(3):861-74 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3083674/

תמצית מסקנת הסקירה – תוצאות המחקר הראו כי חשיפה לארסן במי תהום התקשרה באופן מובהק לציון נמוך ביכולת שפתית, כישורים חזותיים-מרחביים ותפקודים ניהוליים. בנוסף, חשיפה ארוכת טווח לרמה נמוכה של ארסן הייתה בקורלציה מובהקת לציונים נמוכים במדדי קוגניציה כללית, מהירת עיבוד מידע והזיכרון המיידי. הממצאים בנוגע לקורלציה בין ארסן לתחומי התפקוד הניהולי והזיכרון הם בעלי חשיבות קריטית, מאחר ומדובר בתפקודים קוגניטיביים המשקפים את הביטוי הראשוני של מחלת אלצהיימר. דרושים מחקרים נוספים לאור ההשלכות הבריאותיות על האוכלוסייה הקשורות לחשיפה ארוכת טווח לרמת ארסן נמוכה.

  1. The arsenic exposure hypothesis for Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord.2010 Oct-Dec;24(4):311-6

https://insights.ovid.com/crossref?an=00002093-201010000-00001

סיכום סקירת התימוכין מהספרות המדעית לגבי בדיקת הפאנל הקוגניטיבי

– כפי שעולה באופן חד משמעי מהסקירה, מדובר בפאנל רחב מאוד המכיל טווח עצום של מדדים אשר יכולים לסייע למטפל ברפואה פונקציונלית לאתר את הגורמים האפשריים ואת גורמי-הסיכון המרובים המקושרים להפרעות קוגניטיביות שונות

– מטפלים ברפואה משלימה (לרבות פונקציונלית) משתמשים בתוצאות הבדיקה למטרות אבחון וטיפול בכלי הרפואה המשלימה, כדי לסייע לבלימת ההתדרדרות במצב המטופל או להביא לשיפור במצבו ככל שניתן, במקרים מסוימים. לחלק מסוגי הטיפולים שמציעה הרפואה המשלימה אף קיים סימוכין מחקרי, כפי שפורט לעיל בהרחבה, ויסוכם בקצרה להלן.

– לנוחיותכם, מצורף סיכום המתייחס רק לחלק מאפשרויות הטיפול הרחבות בהפרעות קוגניטיביות באמצעות כלים מעולמות הרפואה המשלימה, כמו גם מצורף קישור לסימוכין מחקרי שנסקר לעיל בהרחבה:

  1. מחקרים אפידמיולוגיים רבים מדגימים קשר בין יתר לחץ דם ודיסליפידמיה בגיל העמידה ובין דמנציה מסוג אלצהיימר בגיל המבוגר (1,2). עוד נמצא כי יש קשר בין ערכי ל"ד גבוהים ועליה במספר רבדים נויריטיים וסבכים נוירופיברילריים (3) וכי מחלת לב טרשתית, היפר-הומוציסטאינמיה, סוכרת, עישון וסיפור משפחתי של מחלות וסקולאריות מהווים גורמי סיכון למחלת כלי דם וכתוצאה מכך גם לדמנציה וסקולארית וגם לדמנציה אלצהיימר.

הרציונל של הגישה הפונקציונלית באבחון, מניעה וכן טיפול בגורמי סיכון קרדיווסקולריים ומטאבוליים בכלים הלקוחים מעולם הרפואה המשלימה (תזונה, תוספים, דיקור וכו'), מושתת על שכיחותם הגבוהה והשפעתם על מנגנוני ההתפתחות של דמנציה, כפי שאף נבדק מחקרית.

https://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(18)30110-9/fulltext

  1. טיפול בתוסף CoQ10

לתיסוף ב- CoQ10 פוטנציאל טיפולי לאור השפעותיו על תפקוד מיטוכונדריאליים, וואסקולאריים ועל עקה חמצונית – גורמים המתקשרים לפתוגנזה של ירידה קוגניטיבית תלוית-גיל, כפי שנבדק מחקרית: (Golden et al., 2002; Liu et al., 2002; Spindler et al., 2009, Simpson et al., 2015, Floyd and Hensley, 2002; Montine et al., 2005)

Stamelou et al. (2008) הדגימו כי מתן תוסף CoQ10 הביא לשיקום תפקוד נוירונים שנפגעו וכפועל יוצא לשיפור קליני מתון לעומת פלסבו, בחולי  progressive supra-nuclear palsy.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.22023

CoQ10 ופרקינסון:

Li et al. (2015) ערכו מחקר קליני, אקראי מבוקר פלסבו, בהשתתפות 75 חולי פרקינסון שטופלו בתוסף CoQ10 וקריאטין למשך 18 חודשים. החוקרים הסיקו מתוצאות המחקר כי טיפול כאמור עשוי לעכב את קצב התדרדרות הירידה הקוגניטיבית של חולי פרקינסון.

https://www.karger.com/Article/Abstract/377676

במחקר מוקדם יותר, מתן תוספי CoQ10 לחולי פרקינסון (בשלב המוקדם של המחלה) למשך 16 חודשים, הביא לירידה תלוית-מינון במדד ה- Unified Parkinson’s Disease Rating Scale הבודק ליקויים תפקודיים של חולי פרקינסון.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12374491

  1. תיסוף של אומגה 3 ופרקינסון

מחקרים הדגימו כי לחומצות שומן אומגה 3 עשויה להיות השפעה מגינה ואף משקמת נזקים נוירולוגיים (neuroprotection and neuronal repair) במחלת פרקינסון ומכאן נובע הפוטנציאל המניעתי והטיפולי שלהן במחלה זו, שמסתמן כמבטיח.

החוקרים סיכמו כי:

Current epidemiological, preclinical and clinical data suggest that omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) may constitute therapeutic strategy for several disorders of the central nervous system, including Parkinson's disease

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6563911/#S7title

תיסוף של אומגה 3 והשפעה על תפקוד קוגניטיבי

קיימות הוכחות מחקריות להשפעתן של PUFA מקבוצת אומגה 3 וכן של תערובת 3 ו-6 במזון על הביטוי הגני במוחון ובהיפוקמפוס https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16269019

כמו כן, לתוסף אומגה 3 עשויה להיות השפעה המשמרת תפקוד ניהולי תקין בקשישים הנמצאים בסיכון לדמנציה עם רמות נמוכות של אומגה 3 בדם.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29083439

טיפול בתוסף אומגה 3 הדגים שיפור מובהק בזיכרון לטווח הקצר ובזיכרון העבודה, בזיכרון הוורבאלי המיידי ובמבחן ההיזכרות המאוחרת (delayed recall) בקשישים עם ירידה קוגניטיבית קלה. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22932777

  1. תיסוף של ויטמין D וירידה קוגניטיבית

ממסקנות מחקר פרוספקטיבי רחב היקף עולה כי רמות נמוכות של ויטמין D בדם מקושרות לירידה קוגניטיבית משמעותית באוכלוסייה המבוגרת, עובדה המעלה אפשרויות טיפול ומניעה חדשות וחשובות. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4053858/

  1. תיסוף של ויטמין E וירידה קוגניטיבית

ממסקנות מחקר אורך של הקשר בין צריכת ויטמין E לבין ירידה קוגניטיבית תלוית גיל בעוקבה מבוססת אוכלוסייה עולה, כי צריכת ויטמין E בתזונה או כתוסף מקושרת לפחות מקרים של ירידה קוגנטיבית תלוית-גיל [ראה אסמכתה 20]

גם במחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו בהשתתפות341 חולי אלצהיימר בחומרה מתונה שטופלו ב-2,000 יחידות ויטמין E או ב-  selegiline או בטיפול משולב של ויטמין E ו selegiline  למשך שנתיים, נמצא שהטיפולים בוויטמין E ו-selegiline  במשולב או בנפרד, הביאו להאטה משמעותית בירידה התפקודית ובצורך להתאשפז, בהשוואה למטופלים בפלסבו. בנוסף, ניסוי שנערך במדגם של יפאנים-אמריקנים קשישים, העלה שטיפול בוויטמינים E ו-C הפחית משמעותית את השיטיון על רקע וסקולארי  בקרב מטופלים שלא פיתחו שיטיון בניסוי זה, נטילת ויטמין E הייתה כרוכה בהישגים טובים יותר במבחני קוגניטיביות.

  1. תיסוף של אבץ וירידה קוגניטיבית

מחקר קליני מבוקר פלסבו, שהראה כי מתן אבץ כתוסף לבני 70 ומעלה למשך 6 חודשים הגן מפני ירידה קוגניטיבית בהשוואה לפלסבו, ותרם לירידה מובהקת ברמות הנחושת החופשית בדם בקבוצת הטיפול. החוקרים הסיקו כי יעילות האבץ מתקשרת לעלייה בתכולת האבץ בנוירונים, להורדת רמת הנחושת החופשית בדם, או לשני הפקטורים יחד. קישור למחקר המלא: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3810325/

תיסוף של ויטמיני B וירידה קוגניטיבית

מחקר קליני (2001) שפורסם בכתב העת Int J Geriatr Psychiatry קושר בין שיפור בתפקודים קוגניטיביים של קשישים עם דמנציה קלה-בינונית ורמות גבוהות של הומוציסטאין, לאחר נטילת תוספי פולאט וקובאלמין.

 

רשימת סימוכין פאנל קוגניטיבי:

  1. Skoog I, Gustafson D. Update on hypertension and Alzheimer's disease. Neurol Res 2006;28:605-611
  2. Korf ES, White LR, Scheltens P, Launer LJ. Midlife blood pressure and the risk of hippocampal atrophy: the Honolulu Asia Aging Study. Hypertension 2004;44:29-34
  3. Petrovitch H, White LR, Izmirilian G, et al. Midlife blood pressure and neuritic plaques, neurofibrillary tangles, and brain weight at death: the HAAS. Honolulu-Asia aging Study. Neurobiol Aging 2000;21:57-62
  4. Luchsinger JA, Reitz C, Honig LS, et al. Aggregation of vascular risk factors and risk of incident Alzheimer disease. Neurology
  5. Biessels GJ, Kappelle LJ, Utrecht Diabetic Encephalopathy Study Group. Increased risk of Alzheimer's disease in Type II diabetes: insulin resistance of the brain or insulin-induced amyloid pathology? Biochem Soc Trans. 2005;33:1041-1044
  6. Court JA, Johnson M, Religa D, et al. Attenuation of Abeta deposition in the entorhinal cortex of normal elderly individuals associated with tobacco smoking. Neuropathol Appl Neurobiol 2005;31:522-535
  7. Kalaria RN. Vascular factors in Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr 2003;15 (Suppl 1):47-52
  8. G.L. Bowman et al Nutrient biomarker patterns, cognitive function, and MRI measures of brain aging Neurology. 2012 Jan 24; 78(4): 241–249.
  9. Grant WB. Does Vitamin D Reduce the Risk of Dementia? Journal of Alzheimers Disease. 2009;17(1):151–159.
  10. Pogge E. Vitamin D and Alzheimer’s disease: is there a link? Consult Pharm. 2010;25(7):440–50.
  11. Dickens.A.P et al Vitamin D, cognitive dysfunction and dementia in older adults CNS Drugs. 2011 Aug; 25(8): 629–639.
  12. Littlejohns TJ, et al Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease.
  13. Neurology. 2014 Sep 2;83(10):920-8.
  14. Stumpf WE. Drug localization and targeting with receptor microscopic autoradiography. J Pharmacol Toxicol Methods. 2005;51(1):25–40.
  15. 14. Masoumi A, et al. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 interacts with curcuminoids to stimulate amyloid-beta clearance by macrophages of Alzheimer’s disease patients. J Alzheimers Dis. 2009;17(3):703–17.
  16. Taniura H, et al. Chronic vitamin D3 treatment protects against neurotoxicity by glutamate in association with upregulation of vitamin D receptor mRNA expression in cultured rat cortical neurons. J Neurosci Res. 2006;83(7):1179–89.
  17. Lin AM, Chen KB, Chao PL. Antioxidative effect of vitamin D3 on zinc-induced oxidative stress in CNS. Ann N Y Acad Sci. 2005;1053:319–29.
  18. Garcion E, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase in rat central nervous system during experimental allergic encephalomyelitis. Brain Res Mol Brain Res. 1997;45(2):255–67.
  19. Veng LM, Mesches MH, Browning MD. Age-related working memory impairment is correlated with increases in the L-type calcium channel protein alpha1D (Cav1.3) in area CA1 of the hippocampus and both are ameliorated by chronic nimodipine treatment. Brain Res Mol Brain Res. 2003;110(2):193–202.
  20. Mattson MP, et al. Beta-Amyloid Precursor Protein Metabolites and Loss of Neuronal Ca2+ Homeostasis in Alzheimers-Disease. Trends in Neurosciences. 1993;16(10):409–414.
  21. Schram MT, et al. Serum calcium and cognitive function in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55(11):1786–92.
  22. Martha Clare Morris, ScD et al Vitamin E and Cognitive Decline in Older Persons  Arch Neurol. 2002;59(7):1125-1132. doi:10.1001/archneur.59.7.1125
  23. Michael I. McBurney et al Suboptimal Serum α-Tocopherol Concentrations Observed among Younger Adults and Those Depending Exclusively upon Food Sources, NHANES 2003-2006 PLoS One. 2015; 10(8): e0135510.
  24. Salem N Jr, Niebylski CD. The nervous system has an absolute molecular species requirement for proper function. Mol Membr Biol 1995;12:131-134
  25. Yehuda S, Rabinovitz S, Mostofsky DI. Nutritional deficiencies in learning and cognition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43(Suppl 3):22-25
  26.  Fontani G, Corradeschi A, et al. Cognitive and physiological effects of Omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation in healthy subjects. Eur J Clin Inves 2005;35:691-699
  27. Hooper C et al Cognitive Changes with Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Non-Demented Older Adults with Low Omega-3 Index. J Nutr Health Aging. 2017;21(9):988-993
  28. Lee LK et al Docosahexaenoic acid-concentrated fish oil supplementation in subjects with mild cognitive impairment (MCI): a 12-month randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl). 2013 Feb;225(3):605-12.
  29. Omega-3 Fatty Acid Status Enhances the Prevention of Cognitive Decline by B Vitamins in Mild Cognitive Impairment J Alzheimers Dis. 2016;50(2):547-57
  30. Squitti, R., Pasqualetti, P., Dal Forno, G., Moffa, F., Cassetta, E., Lupoi, D., et al. (2005). Excess of serum copper not related to ceruloplasmin in Alzheimer disease. Neurology64, 1040–1046. doi: 10.1212/01.wnl.0000154531.79362.23
  31. Squitti, R., Barbati, G., Rossi, L., Ventriglia, M., Dal Forno, G., Cesaretti, S., et al. (2006). Excess of nonceruloplasmin serum copper in AD correlates with MMSE, CSF [beta]-amyloid and h-tau. Neurology67, 76–82.
  32. Squitti, R., Bressi, F., Pasqualetti, P., Bonomini, C., Ghidoni, R., Binetti, G., et al. (2009). Longitudinal prognostic value of serum “free” copper in patients with Alzheimer disease. Neurology72, 50–55.
  33. Mattson MP, Shea TB. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders. Trends in Neurosciences. 2003;26(3):137-46
  34. Troen AM. The central nervous system in animal models of hyperhomocysteinemia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005;29(7):1140-51
  35. Michael Fenech Cognitive Impairment, and Alzheimer Disease: Biomarkers, Epidemiological and Experimental Evidence, Plausible Mechanisms, and Knowledge Gaps. Advances in Nutrition, Volume 8, Issue 6, November 2017, Pages 958–970. https://academic.oup.com/advances/article/8/6/958/4772183
  36. Fleisher AS, Donohue M, et al. Applications of neuroimaging to disease-modification trials in Alzheimer's disease. Behav Neurol. 2009;21(1):129-36
  37. Floyd RA. Antioxidants, oxidative stress, and degenerative neurological disorders. Proc Soc Exp Biol Med. 1999;222(3):236–245.
  38. Floyd RA, Carney JM. Free radical damage to protein and DNA: mechanisms involved and relevant observations on brain undergoing oxidative stress. Ann Neurol. 1992;32(suppl):S22–S27.
  39. Mecocci P, MacGarvey U, Beal MF. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer's disease. Ann Neurol. 1994;36:747–51.
  40. Nunomura A, Perry G, Pappolla MA, et al. RNA oxidation is a prominent feature of vulnerable neurons in Alzheimer's disease. J Neurosci. 1999;19:1959–64.
  41. Leuner K, Hauptmann S, Abdel-Kader R, et al. Mitochondrial dysfunction: the first domino in brain aging and Alzheimer's disease? Antioxid Redox Signal. 2007;9(10):1659–1675.
  42. Refsum HSmith AD Low vitamin B-12 status in confirmed Alzheimer's disease as revealed by serum holotranscobalamin. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 Jul;74(7):959-61.
  43. Biessels GJ, Whitmer RA. Cognitive dysfunction in diabetes: how to implement emerging guidelines [published online August 16, 2019]. Diabetologia. doi:10.1007/s00125-019-04977-9
  44. Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, Ohmura T, Iwamoto H, Nakayama K, Ohmori S, Nomiyama K, Kawano H, Ueda K: Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology 45(6):1161-8, 1995
  45. Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S, Mayeux R: Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. American Journal of Epidemiology 154(7):635-41, 2001
  46. MacKnight C, Rockwood K, Awalt E, McDowell I: Diabetes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer's disease and vas¬cular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging. Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 14(2):77-83, 2002
  47. Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ, Honolulu-Asia AS: Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes 51(4):1256-62, 2002
  48. Adler SM, Burman KD. Abnormalities in thyroid function parameters and subclinical thyroid disease in the elderly: A brief review. [cited in 2007].
  49. 47. M. E. Bégin et al Thyroid Function and Cognition during Aging Current Gerontology and Geriatrics Research Volume 2008
  50. Leifke E. Gorenoi et al. Age-related changes of serum sex hormones insulin-like growth factor-1 and sex- hormone binding globulin levels in men: cross-sectional data from a healthy male cohort. Clinical Endocrinology (Oxford)200053689–695.
  51. GreeneR. Sex steroids and brain functioning in the aging male. Aging Male2001439–43.
  52. Moffat SD Zonderman et al. Longitudinal assessment of serum free testosterone concentration predicts memory performance and cognitive status in elderly men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002875001–5007
  53. Nieschlag ESwerdloff R Behre HM Gooren LJ Kaufman JM Legros JJ Lunenfeld B Morley JE Schulman C Wang C Weidner W & Wu FC. Investigation treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. ISA ISSAM and EAU recommendations. European Urology2005481–4
  54. SherwinBB. Steroid hormones and cognitive functioning in aging men: a mini-review. Journal of Molecular Neuroscience200320385–393.
  55. SalminenEKPortin RI Koskinen A Helenius H & Nurmi M. Associations between serum testosterone fall and cognitive function in prostate cancer patients. Clinical Cancer Research2004107575–7582.
  56. HänninenTKoivisto K Reinikainen KJ Helkala EL Soininen H Mykkanen L Laakso M & Riekkinen PJ. Prevalence of ageing-associated cognitive decline in an elderly population. Age and Ageing199625201–205.
  57. BusseABischkopf J Riedel-Heller SG & Angermeyer MC. Mild cognitive impairment: prevalence and incidence according to different diagnostic criteria. British Journal of Psychiatry2003182449–454.
  58. Olivier Beauchet Testosterone and cognitive function: current clinical evidence of a relationship DOI: https://doi.org/10.1530/eje.1.02306 in European Journal of Endocrinology
  59. McCullough LD, Hurn PD. Estrogen and ischemic neuroprotection: an integrated view. Trends Endocrinol Metab. 2003 ;14:228-35.
  60. Barsom SH, Mansfield PK, Koch PB, Gierach G, West SG Association between psychological stress and menstrual cycle characteristics in perimenopausal women. Womens Health Issues. 2004 ;14(6):235-41.
  61. Morris JC, Price Al .Pathologic correlates of nondemented aging, mild cognitive impairment, and early-stage Alzheimer's disease. J Mol Neurosci. 2001;17(2):101-18.
  62. Palaszynski KM, Liu H, Loo KK, Voskuhl RR. Estriol treatment ameliorates disease in males with experimental autoimmune encephalomyelitis: implications for multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2004;149(1-2):84-9. 32.
  63. Rippon GA, Tang MX, Lee JH, Lantigua R, Medrano M, Mayeux R. Familial Alzheimer disease in Latinos: interaction between APOE, stroke, and estrogen replacement. Neurology. 2006 10;66:35-40.33.
  64. Breitner JC, Zandi PP. Effects of estrogen plus progestin on risk of dementia. JAMA. 2003 1;290:1706-8.
  65. Pinkerton JV, Henderson VW.Estrogen and cognition, with a focus on Alzheimer's disease. Semin Reprod Med. 2005 ;23:172-9.
  66. Maurice T, Gregoire C, Espallergues J. Neuro(active)steroids actions at the neuromodulatory sigma1 (sigma1) receptor: biochemical and physiological evidences, consequences in neuroprotection. Pharmacol Biochem Behav. 2006 Aug;84(4):581-97.
  67. Maurice T, Urani A, Phan VL, Romieu P. The interaction between neuroactive steroids and the
  68. sigma1 receptor function: behavioral consequences and therapeutic opportunities. Brain Res Brain   Res Rev. 2001 Nov;37(1-3):116-32.
  69. Vajda FJ. Neuroprotection and neurodegenerative disease. J Clin Neurosci. 2002 Jan;9(1):4-8.
  70. Yacyshyn B, Meddings J, Sadowski D, Bowen-Yacyshyn MB.Multiple sclerosis patients have peripheral blood CD45ROBcells and increased intestinal permeability.Dig Dis Sci41: 2493,1996.
  71. Morgan L, Shah B, Rivers LE, Barden L, Groom AJ, Chung R,Higazi D, Desmond H, Smith T, Staddon JM.Inflammation anddephosphorylation of the tight junction protein occludin in anexperimental model of multiple sclerosis.Neuroscience147: 664–673, 2007.
  72. Correale J, Villa A.The blood-brain-barrier in multiple sclerosis:functional roles and therapeutic targeting.Autoimmunity 40: 148–160, 2007.
  73. Obrenovich M., Sankar Chittoor Mana T., Rai H., Shola D., Christopher S., McCloskey B., Levison B.S. Recent findings within the microbiota-gut-brain-endocrine metabolic interactome. Pathol. Lab. Med. Int. 2017;9:21–30.
  74. Obrenovich M., Rai H., Chittoor Mana T.S., Shola D., McCloskey B., Sass C., Levison B. Dietary co-metabolism within the microbiota-gut-brain-endocrine metabolic interactome. BAO Microbiol. 2007;2:022.
  75. Obrenovich M.E., Donskey C.J., Scheifer I.T., Bongiovanni R., Li L., Jaskiw G.E. Quantification of phenolic acid metabolites in humans by LC-MS: A structural and targeted metabolomics approach. Bioanalysis. 2018;10:1591–1608.
  76. Main B.S., Minter M.R. Microbial immuno-communication in neurodegenerative diseases. Front. Neurosci. 2017;11:151.
  77. Wilson Q.N., Wells M., Davis A.T., Sherrill C., Tsilimigras M.C.B., Jones R.B., Fodor A.A., Kavanagh K. greater microbial translocation and vulnerability to metabolic disease in healthy aged female monkeys. Sci. Rep. 2018;8:11373.
  78. Lanza G., Bella R., Cantone M., Pennisi G., Ferri R., Pennisi M. Cognitive impairment and celiac disease: Is transcranial magnetic stimulation a trait d’union between gut and brain? Int. J. Mol. Sci. 2018;19:2243.
  79. Lochhead J.J., Ronaldson P.T., Davis T.P. Hypoxic stress and inflammatory pain disrupt blood-brain barrier tight junctions: Implications for drug delivery to the central nervous system. AAPS J. 2017;19:910–920.
  80. Kolappan S., Coureuil M., Yu X., Nassif X., Egelman E.H., Craig L. Structure of the Neisseria meningitidistype IV pilus. Nat. Commun. 2016;7:13015.
  81. Bella R., Lanza G., Cantone M., Giuffrida S., Puglisi V., Vinciguerra L., Pennisi M., Ricceri R., D’Agate C.C., Malaguarnerae G. Effect of a gluten-free diet on cortical excitability in adults with celiac disease. PLoS ONE. 2015;10:e0129218.
  82. Pennisi M., Bramanti A., Cantone M., Pennisi G., Bella R., Lanza G. Neurophysiology of the “celiac brain”: Disentangling gut-brain connections. Front. Neurosci. 2017;11:498.
התכנים באתר ניתנים כמידע כללי בלבד. המידע אינו מיועד לשמש לאבחון או לטיפול במחלות ואינו מהווה המלצה לאי-קבלת ייעוץ, אבחון או טיפול רפואי קונבנציונלי. למען הסר ספק, אקולאב פועלת כגורם מקשר בלבד, בין המעוניינים בביצוע בדיקות מעבדה פונקציונליות בחו"ל, לבין מעבדות בחו"ל המבצעות בדיקות אלו. אקולאב אינה מציעה שירותי אבחון, הסקת מסקנות כלשהן מתוצאות הבדיקות או טיפול מטעמה.

Send this to a friend